美国药物化学杂志报导中性粒细胞相关炎性疾病药物研究新进展
发布人: 许舒雯 发布时间: 2017-03-01 作者: 访问次数: 14

    药物领域核心期刊Journal of Medicinal Chemistry(美国化学会《药物化学杂志》)2017223日在线发表了我校药学院上海市新药设计重点实验室黄瑾课题组药学研究新成果Drug Repurposing of Histone Deacetylase Inhibitors that Alleviate Neutrophilic Inflammation in Acute Lung Injury and Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Inhibiting Leukotriene A4 Hydrolase and Blocking LTB4 Biosynthesis (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01507),报告其通过大规模药物筛选、晶体学研究和体内药效学研究等方法,发现已知上市药物SAHA的全新靶标LTA4H并揭示其在急性肺损伤(ALI)和多发性肺纤维化(IPF)等疾病中的治疗作用。

  

     ALI是一种由急性低氧呼吸衰竭和双侧肺部浸润组成的综合征疾病,通常特征为肺泡损伤、细胞因子大量产生和嗜中性粒细胞在肺组织病变位置的大量募集。发病率大约每年为12.6-17.9/10,病死率约41.2-60%IPF是一种常见的弥漫性肺纤维化疾病,会导致患者肺功能不全,呼吸衰竭而死,但其病因学仍未被阐明。全球大约有 500IPF患者,确诊患者的生存中值大约为2~3年。虽然ALIIPF发病率高且患者死亡率高,已成为继癌症之后严重危害公共健康卫生的重大疾病,但目前临床药物仍不能有效治疗ALIIPF,急需开发新型的治疗药物。

  

    前期临床研究表明,ALIIPF的病人中存在严重的中性粒细胞性炎症,因此靶向中性粒细胞性炎症成为ALIIPF药物开发的一个重要策略。在本研究中,研究人员通过大规模药物筛选,发现了已上市药物SAHA能够有效抑制中性粒细胞性炎症中关键调控分子LTB4的生物合成,并通过LTB4代谢通路中的酶活实验和中性粒细胞功能实验明确了其作用靶点为白三烯A4水解酶(LTA4H)。在动物模型中,SAHA可以明显ALIIPF小鼠的肺部炎症症状,抑制了中性粒细胞在小鼠肺部的聚集,对ALIIPF有明显的治疗作用。而且经过不懈努力,该课题组首次报道了LTA4H的单晶结构,获得了SAHALTA4H的共晶结构,进一步明确了SAHA发挥抗炎效果的分子机制。

  

    该研究成果为新型小分子抗炎药物的开发以及ALIIPF的药物开发提供了重要的先导化合物,而且对基于老药新用的新药研发策略具有重要的示范意义。本论文的第一作者为黄瑾课题组的姚雪硕士及卢伟强博士(现华东师范大学)。本论文的完成得到了美国哈佛医学院程飞雄博士、华东理工大学药学院唐赟教授和李剑教授的大力帮助和支持。