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【创新前沿】J. Am. Chem. Soc.报道我校催化剂调控双环丁烷发散性环化反应的研究新进展
发布时间:2024-07-01   访问次数:11   作者:

近日,我校药学院郑军课题组在国际权威学术期刊Journal of the American Chemical Society上发表题为“Synthesis of Azabicyclo[3.1.1]heptenes Enabled by Catalyst-Controlled Annulations of Bicyclo[1.1.0]butanes with Vinyl Azides”的研究论文,报道了课题组在催化剂调控双环[1.1.0]丁烷与α-烯基叠氮化物环化反应合成双环[3.1.1]庚烯的最新进展。

近年来,在“逃离平面”药物设计概念的引导下,笼状小分子例如双环[1.1.1]戊烷 (BCP),双环[2.1.1]己烷 (BCH) 和双环[3.1.1]庚烷 (BCHep) 被用作苯环的3D生物电子等排体,在提高候选药物的理化性质方面有着重要的应用。同时,吡啶是FDA批准药物中第二常见的氮杂环,目前已知有7000种以上的生物活性分子和10%的上市药物都含有吡啶结构。然而,这种生物电子等排策略应用于吡啶生物电子等排体的探索鲜有报道。2023年,Mykhailiuk课题组开发一类吡啶的3D生物电子等排体—氮杂双环[3.1.1]庚烷 (3-aza-BCHep),其修饰的药物分子卢帕他定类似物与母体药物相比具有更好的理化性质和代谢稳定性(图1a)。最近,邓卫平课题组和Glorius课题组分别报道了两例Lewis酸催化的BCBs参与的 (3 + 3) 偶极环加成反应,构建了一系列含有sp3杂化氮原子的3-氮杂[3.1.1]庚烷化合物(图1b)。由于吡啶结构中的sp2杂化氮原子含有非共轭的孤对电子,以及C=N双键上具有π电子,这些结构特征影响着碱性以及与目标蛋白分子之间的结合能力,氮原子的杂化态是探索吡啶的生物电子等排体的重要考量。从这些方面考虑,含有sp2杂化氮原子的双环[3.1.1]庚烯结构 (aza-BCHepes) 可以更好地模拟吡啶。然而由于结构的刚性以及亚胺的稳定性等因素,合成含有sp2杂化氮原子的氮杂[3.1.1]庚烯骨架是具有挑战的,目前尚无这类结构的合成报道。因此,开发高效的催化策略以快速地获得新型氮杂双环[3.1.1]庚烯骨架在药物创新中具有重要价值。

 


1. 背景介绍及研究内容(图片来源于JACS

郑军课题组在前期的工作中,已发展了一类Ti(salen) 催化的BCBs和氮杂二烯的环加成反应,高效地构建了2-氨基双环[2.1.1]己烷,为苯胺的生物电子等排体提供了新的研究思路 (Org. Lett.2024, 26, 17451750)。在此基础上,郑军课题组最新报道了催化剂控制的双环[1.1.0]丁烷与α-烯叠氮化物的环化反应,发散性地合成了2-3-氮杂双环[3.1.1]庚烯 (aza-BCHepes)。该研究从简单易得的α-烯基叠氮化物和BCBs出发,采用催化剂控制的 (3 + 3)  (3 + 2) 环化反应策略,开发了一种构建全新的2-3-氮杂[3.1.1]庚烯结构的实用方法。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(图1c)。

全文详细介绍了构建氮杂[3.1.1]庚烯结构的两种途径:(一) 钛催化的单电子还原BCBsα-烯基叠氮化物的 (3 + 3) 环化反应,实现了2-aza-BCHepes的简洁合成;(二) 钪催化的BCBsα-烯基叠氮化物的 (3 + 2) 偶极环加成反应,获得的叠氮双环[2.1.1]己烷 (2-azidoBCHs) 可进行化学选择性地重排,实现了3-aza-BCHepes的高效构建。总体来说,该方法从相同的底物出发,通过改变反应的催化剂,调控BCBsα-烯基叠氮化物的反应性质,实现了两类氮杂双环[3.1.1]庚烯的发散性合成该方法具有反应条件温和,催化效率高,官能团耐受性广等特点。

随后,作者将2-3-氮杂[3.1.1]庚烯 (3a5a) 的单晶结构与相应吡啶的理论计算结构进行比较。矢量分析表明:2-3-氮杂[3.1.1]庚烯可以在空间结构上很好地模拟吡啶环,是三取代吡啶的有潜力的三维生物电子等排体(图2)。



2. 矢量分析(图片来源于JACS

综上,郑军课题组发展了α-烯基叠氮化物和BCBs发散性环化反应,通过催化剂调控的不同反应机制,实现了全新的含有sp2杂化氮原子的2-3-氮杂[3.1.1]庚烯的高效构筑。相近的几何形状表明氮杂[3.1.1]庚烯可以作为不同取代模式吡啶的生物电子等排体,sp2杂化氮原子的设计也为探索吡啶的刚性生物电子等排体提供了新的研究思路。同时,产物经过多样化的后续衍生化可以合成2-3-氮杂[3.1.1]庚烷以及刚性桥环氨基酸等药物化学上有价值的氮杂桥环。该研究不仅丰富了BCB的环化反应,拓展了氮杂双环[n.1.1]骨架的化学空间,而且为新药研发提供了一类具有潜力的吡啶生物电子等排体。

药学院博士研究生林忠仁为本文的第一作者,郑军教授为本文通讯作者。研究工作得到了虞心红教授的大力支持和悉心指导。该研究工作得到了国家高层次人才青年项目、国家自然科学基金项目、上海市科技创新计划项目等项目资助。

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04485