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【创新前沿】ACS Central Science报道我校铜绿假单胞菌糖疫苗创制研究新进展
发布时间:2024-07-10   访问次数:10   作者:

近日,我校药学院杨友课题组在铜绿假单胞菌糖疫苗的创制研究中取得突破性进展,在美国化学会综合性旗舰期刊《中心科学》(ACS Central Science)在线发表了题为“A Semisynthetic Oligomannuronic Acid-Based Glycoconjugate Vaccine against Pseudomonas aeruginosa的研究论文。

铜绿假单胞菌是一种机会性革兰氏阴性菌,是免疫功能受损人群医院感染的主要原因之一,尤其是伤口感染、呼吸机相关肺炎(VAP)和囊性纤维化(CF)患者。在多药耐药ESKAPE病原体中,由于其对不断变化的环境的高度适应性,铜绿假单胞菌对多种抗生素的耐药性日益增强,已被世界卫生组织列为三大关键优先病原体之一。围绕耐药菌感染的预防和治疗策略,开发针对铜绿假单胞菌的新型抗生素极其困难,接种疫苗可以作为预防铜绿假单胞菌感染的一种有前途的替代策略。鉴于抗原的多样性、天然聚糖的微观非均一性以及在从培养细菌中分离抗原时可能存在内毒素的潜在污染等原因,目前还没有针对铜绿假单胞菌的疫苗获得上市许可。胞外多糖褐藻胶是铜绿假单胞菌表面的高度保守抗原,具有针对几乎所有铜绿假单胞菌菌株提供广泛保护的潜力。

杨友课题组在前期的工作中发展了碘离子和金配合物活化糖基炔烯酸酯给体的双重模式糖苷化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307851,封底论文,热点论文;Org. Lett. 2019, 21, 9693),以优秀的β-立体选择性和促进剂控制的方式实现了铜绿假单胞菌表面高达24糖的一系列甘露糖醛酸聚糖抗原的合成,并从一系列甘露糖醛酸聚糖库中筛选出甘露糖醛酸四糖为最佳糖抗原表位,所合成的甘露糖醛酸24糖代表了迄今为止化学合成方法获得的最长甘露糖醛酸多糖(Org. Lett. 2022, 24, 8381)。然而,开发结构均一的具有广泛保护作用的铜绿假单胞菌糖疫苗仍然非常具有挑战性。

针对上述挑战,研究团队利用高度保守的合成抗原,设计和制备了一种基于甘露糖醛酸四糖的半合成糖缀合物疫苗,该糖疫苗结构均一,可引发强烈而特异性的免疫反应,对粘液型和非粘液型铜绿假单胞菌菌株的感染具有广泛的保护作用。该糖疫苗所产生的抗体不仅能够识别不同类型的铜绿假单胞菌菌株,而且能够根据菌株表面表达的褐藻胶的量以不同的水平介导对细菌的调理吞噬杀伤作用。接种该糖缀合物疫苗有效促进了铜绿假单胞菌粘液型PAC1菌株在小鼠肺部和血液中的清除,降低了促炎细胞因子的释放,显著提升了感染铜绿假单胞菌非粘液型PAO1菌株的小鼠生存率,发现该糖缀合物疫苗有潜力被开发成针对几乎所有铜绿假单胞菌都能提供广泛保护的广谱糖疫苗。

张依玥博士和王晓彤博士研究生为该论文的共同第一作者,杨友教授为该论文的通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地等经费资助。

 

原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.4c00387