图片说明：石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶相互作用自由能全景图。
(A)三维结合自由能面；(B)结合自由能在反应坐标平面上的投影。
2013年2月25日《美国科学院院刊(PNAS)》在线发表了华东理工大学药学院“上海市新药设计重点实验室”李洪林课题组、中国科学院上海药物研究所蒋华良课题组和Rice大学理论生物物理研究所José N. Onuchic课题组有关药物设计理论计算新方法发展的联合研究结果，该项研究突破了现有计算机辅助药物设计方法不能预测药效这一难题。
现有药物发现理念是“分子与靶标(受体)的结合亲和力(binding affinity)越强，药效越好”。然而，近年来对已经上市药物的统计结果表明，药物与靶标的结合亲和性与药效没有直接的相关性，大多数药物的药效与药物-受体结合的保留时间(residence time)成正比。药物-受体结合是一个动态过程，结合亲和性是药物-靶标相互作用达到平衡时的热力学性质；另一方面，药物与受体结合和解离的动力学(kinetics)性质主要由结合速率常数(kon)解离速率常数(koff)决定。药物-受体结合的保留时间是解离速率常数的倒数，解离速率常数越小，药物在受体活性部位呆的时间越长，药效越好。因此，目前药物发现方法、技术和策略正由“强调药物-受体结合的亲和性”向“全面考虑药物-受体结合的动力学行为”转变。
30多年来，基于结构的药物设计(structure-based drug design, SBDD)发展迅速，基于分子对接(molecular docking)的虚拟筛选(virtual screening)等方法已经成为药物发现的常规工具。然而，目前的SBDD方法是基于“分子与靶标的结合亲和力(binding affinity)越强，药效越好”的理念发展起来的，在药物设计过程中仅仅考虑药物-受体的结合强度。因此，目前的SBDD方法不能预测药物的药效，正如Jeff Blaney教授在回顾SBDD简要历史的综述中所说的那样：现有药物设计方法是“设计容易，评价难”，主要原因是现有的理论计算方法不能准确预测药物-受体相互作用热力学和动力学参数 (J Comput Aided Mol Des (2012) 26:13–14)。
近年来，李洪林、蒋华良课题组坚持发展新的药物设计新方法，多年来企图解决这一难题，他们与大连理工大学王希诚教授合作，带领大连理工大学博士生白芳，发展了能精确预测小分子-蛋白质结合方式的柔性分子对接方法和精确预测小分子-蛋白质结合自由能的理论计算方法。在此基础上，他们又与Rice大学José N. Onuchic等合作，将研究蛋白质折叠的能量全景图理论(energy landscape theory)和研究化学反应机理的过渡态理论(transition state theory)应用于药物-受体相互作用研究，发展了配体-受体结合自由能全景图(binding free energy landscape)构建方法，由自由能全景图可以获得准确的配体-受体结合热力学和动力学参数，预测药物的药效。应用该方法，他们构建了国际上第一个精确的药物-受体结合自由能全景图——抗阿尔茨海默病天然药物石杉碱甲(HupA)和乙酰胆碱酯酶(AChE)相互结合的自由能全景图，由此预测了HupA和AChE的结合自由能以及相应的动力学参数(结合活化自由能和解离活化自由能)；并通过实验测定了HupA和AChE的结合自由能、结合活化自由能和解离活化自由能。理论预测结果与实验测定结果完全一致，表明他们发展的理论计算方法可靠。
该理论计算方法的另一优点是，能给出药物与受体结合和解离的详细轨迹和作用机制。据此他们提出了新的药物设计策略：改变以往仅考虑分子与受体活性位点结合的亲和性，同时根据药物与受体结合能量较低的活性位点和结合能较高的过渡态位点设计化合物，获得与活性位点结合亲和性高、与过渡态位点亲和性低的化合物。
该研究项目得到了科技部、自然基金委、中国科学院和上海市科委的资助。
全文链接：www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1301814110
